Bando per la Ricerca - 2018

Professoressa Eleonora Palma

Dottoressa Teresa Giovanna Ravizza

Breve sintesi divulgativa:

Professoressa Eleonora Palma

Circa 50 milioni di persone nel mondo sono affette da epilessia e per questi pazienti i trattamenti attuali sono finalizzati a sopprimere le crisi. A tutt’oggi esistono pochi farmaci che sono in grado di modificare il processo di epilettogenesi nei pazienti pediatrici.

Questo è ancora più vero nelle sindromi rare del neurosviluppo. Il tratto comune a molte di queste sindromi è una sorta di immaturità cerebrale che può presentarsi anche come uno sbilanciamento della neurotrasmissione eccitatoria ed inibitoria.

Il principale obiettivo di questo progetto è lo studio dei recettori GABAA (inibitori) e AMPA (eccitatori) grazie all’uso di tessuti umani di patologie rare dello sviluppo che presentano gravi crisi epilettiche farmaco-resistenti come la sindrome di Dravet, Rett e Angelman.

Il nostro progetto ha un notevole impatto scientifico, perché agendo sulla funzionalità dei neurotrasmettitori, potremmo migliorare l’approccio terapeutico per un meccanismo generale causativo delle crisi. Intendiamo proporre “farmaci comuni” per patologie “specifiche” e rare.

 

Dottoressa Teresa Giovanna Ravizza

Lo sviluppo di terapie che possano prevenire o arrestare il decorso dell'epilessia, e quindi contrastare l’instaurarsi della farmacoresistenza, si basa su una migliore comprensione dei meccanismi attivati durante l’epilettogenesi.

Studi sperimentali in modelli animali di epilessia acquisita, convalidati da osservazioni in tessuti rimossi chirurgicamente da pazienti affetti da epilessia farmacoresistente, indicano che l’infiammazione cerebrale (neuroinfiammazione) svolge un ruolo significativo nello sviluppo della epilessia dopo un danno acuto.

La neuroinfiammazione contribuisce infatti all'instaurarsi di una rete di ipereccitabilità neuronale che sottende alla generazione delle crisi epilettiche e alla loro ricorrenza e progressione.

supporto di queste evidenze, esistono dati farmacologici ottenuti in modelli sperimentali di epilessia che hanno dimostrato che trattamenti con farmaci anti-infiammatori ritardano l’insorgenza della malattia, e riducono la sua progressione, la severità delle crisi epilettiche e le comorbidità (deficit cognitivi e sintomi depressivi).

Nel tentativo di identificare nuovi bersagli farmacologici per contrastare in modo specifico gli effetti patologici della neuroinfiammazione, abbiamo focalizzato il nostro interesse sul canale del potassio Kv1.3, che svolge un ruolo chiave nel regolare le funzioni delle cellule gliali che sono principalmente coinvolte nella induzione e persistenza della neuroinfiammazione. 

Utilizzeremo un modello di epilessia acquisita nel topo caratterizzato da crisi farmacoresistenti, morte neuronale e deficit cognitivi. In questo progetto, studieremo l'espressione cellulare del canale Kv1.3 nel cervello durante lo sviluppo della malattia e se il blocco del canale con un farmaco specifico previene l'insorgenza dell'epilessia o ne migliora il decorso, e se riduce il danno neuronale e i deficit di memoria.

Questo studio ha lo scopo principale di evidenziare se un nuovo farmaco che blocca la neuroinfiammazione 4 possa prevenire lo sviluppo delle epilessie acquisite farmacoresistenti, e le disfunzioni neurologiche ad esse associate. 

 

Tre furono le Lettere d'Intenti presentate per il Bando AICE-FIRE 2018:

Professor Ennio del Giudice

Professoressa Eleonora Palma

Dottoressa Teresa Giovanna Ravizza

A seguito delle decisioni assunte dal Comitato Scientifico sono stati invitati invitati a presentare il progetto integrale:

AICE riporta a seguire una sintesi delle motivazioni che hanno determinato il C.S. ad assumere dette scelte:

  • Ennio Del Giudice: le caratteristiche del fenotipo associato alle mutazioni ARX nella femmina non sembra prospettare risultati molto promettenti in rapporto allo studio previsto, mentre lo studio dei topi maschi mutati nella proposta attuale non presenta novità rispetto a quanto già pubblicato.

 

  • Eleonora Palma:  Lo studio proposto si vale di una tecnica d'avanguardia (di cui peraltro la proponente ha una riconosciuta esperienza) per analizzare i meccanismi epilettogeni elementari su tessuto umano. La tecnica di microtrapianto presenta un sostanziale vantaggio rispetto all'approccio tradizionale di espressione del gene mutato nell'oocita di Xenopus, in quanto evita l'influenza del sistema di espressione sulle proprietà funzionali oggetto dello studio. Inoltre lo studio prevede la correlazione tra dati fisiologici e molecolari.


     
  • Teresa Giovanna Ravizza: Lo studio dei meccanismi infiammatori responsabili dell'epilessia continua ad essere tra le linee di ricerca più promettenti sull'epilettogenesi e porta a considerare la glia come bersaglio candidato per terapie innovative. Il progetto proposto sfrutta la capacità del farmaco PAP-1 di bloccare il canale potassio Kv1.3 la cui attivazione è risultata implicata nell'induzione di microglia infiammatoria. La strategia proposta è mirata a contrastare il meccanismo epilettogeno mediato dall'infiammazione senza impedire i meccanismi immunitari necessari alla protezione dell'organismo. Teresa Ravizza ha svolto una serie di progetti coerenti sul tema ed ha tutta la competenza e l'esperienza necessaria per portare a termine il progetto proposto.
 

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